Ezoleta

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ezoleta 10 mg tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Tabletė.

Tabletės yra baltos, kapsulės formos, nuožulniais kraštais.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminė hipercholesterolemija

Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas kartu su HMG-KoA reduktazės inhibitoriumi (statinu), jei gydymo vien statinu nepakanka.

Pirminės hipercholesterolemijos (šeiminės heterozigotinės ar nešeiminės) dietą papildantis gydymas vien Ezoleta, jei gydymas statinais netinka arba netoleruojamas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių profilaktika

Ezoleta yra skirtas sumažinti širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių pavojų (žr. 5.1 skyrių) koronarine širdies liga (KŠL) sergantiems ir ūminį koronarų sindromą (ŪKS) jau patyrusiems pacientams, kai juo papildomas jau taikomas gydymas statinu arba pradedant skirti kartu su statinu.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos dietą papildantis gydymas kartu su statinu. Pacientams taip pat kartu gali būti skiriamas kitas papildomas gydymas (pvz., MTL aferezė).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pacientas turi laikytis tinkamos riebalų kiekį kraujyje mažinančios dietos ir jos toliau laikytis vartodamas Ezoleta.

Šio vaisto vartojama per burną. Rekomenduojama paros dozė yra viena Ezoleta 10 mg tabletė. Ezoleta galima gerti bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.

Kai Ezoleta pradedama vartoti kartu su statinu, toliau reikia vartoti arba įprastinę pradinę, arba jau parinktą didesnę statino dozę. Būtina vadovautis atitinkamo statino dozavimo nurodymais.

Koronarine širdies liga sergantiems ir ŪKS jau patyrusiems pacientams

Dėl didesnio širdies ir kraujagyslių reiškinių sumažinimo koronarine širdies liga sergantiems ir ŪKS jau patyrusiems pacientams Ezoleta 10 mg galima skirti kartu su statinu, kurio nauda širdies ir kraujagyslių sistemai yra įrodyta.

Vartojimas kartu su tulžies rūgštis surišančiomis dervomis

Ezoleta reikia gerti arba likus mažiausiai 2 valandoms iki tulžies rūgštis surišančių dervų vartojimo, arba po jo praėjus ne mažiau kaip 4 valandoms.

Senyviems pacientams

Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodmuo 5-6), dozės koreguoti nereikia. Ezoleta nerekomenduojama vartoti ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh rodmuo 7-9) ar sunkus (Child Pugh rodmuo >9) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Gydymą pradėti galima tik po specialisto konsultacijos.

6 metų ir vyresni vaikai ir paaugliai: ezetimibo saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 6 iki 17 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Jei Ezoleta vartojamas kartu su statinu, reikia atsižvelgti į statino dozavimo vaikams nurodymus.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai: ezetimibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 6 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1. skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Jei Ezoleta vartojama su statinu, žr. to statino Preparato charakteristikų santraukoje pateiktas kontraindikacijas.

Ezoleta kartu su statinu negalima vartoti nėščioms moterims ir žindyvėms.

Ezoleta kartu su statinu negalima vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga ar kuriems dėl neaiškių priežasčių nuolat padidėjusi transaminazių koncentracija serume.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei Ezoleta vartojama su statinu, būtina susipažinti su atitinkamo vaistinio preparato charakteristikų santraukoje pateikta informacija.

Kepenų fermentai

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pacientams, ezetimibo vartojusiems kartu su statinais, buvo nuoseklaus transaminazių koncentracijos padidėjimo (daugiau nei 3 kartus už viršutinę normos ribą (VNR) atvejų. Jei Ezoleta vartojama kartu su statinu, kepenų funkciją būtina tirti gydymo pradžioje bei atsižvelgiant į su statino vartojimu susijusias rekomendacijas (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinio tyrimo „Pagerintas baigčių sumažinimas: Tarptautinis Vytorin veiksmingumo tyrimas (angl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)) metu 18144 koronarine širdies liga sirgusiems ir ŪKS jau patyrusiems pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 40 mg per parą dozių deriniu (n = 9067), arba simvastatino 40 mg per parą doze (n = 9077). Stebėsenos laikotarpiu, kurio trukmės mediana buvo 6,0 metai, nuoseklaus transaminazių kiekio padidėjimo (3 ir daugiau karto už VNR) dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 2,5 %, o gydymo simvastatinu grupėje - 2,3 % (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuotame klinikiniame tyrime, kurio metu daugiau kaip 9000 lėtine inkstų liga sirgusių pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirta kartą per parą vartoti arba 10 mg ezitimibo kartu su 20 mg simvastatino (n = 4650), arba placebo (n = 4620) (stebėjimo laikotarpio mediana 4,9 metų), ezetimibo ir simvastatino vartojusiems pacientams nuoseklaus transaminazių kiekio padidėjimo (3 ar daugiau kartų negu viršutinė normos riba (VNR)) dažnis buvo 0,7%, vartojusiesiems placebo – 0,6% (žr. 4.8 skyrių).

Griaučių raumenys

Po ezetimibo patekimo į rinką gauta pranešimų apie miopatijos ir rabdomiolizės atvejus. Dauguma ligonių, kuriems pasireiškė rabdomiolizė, kartu su ezetimibu vartojo ir statino. Vis dėlto vartojant vien ezetimibo ar jo ir vaistinio preparato, didinančio rabdomiolizės riziką, rabdomiolizė atsirasdavo labai retai. Jei remiantis raumenų simptomais įtariama, kad pasireiškė miopatija, arba kreatinfosfokinazės (KFK) koncentracijos padidėjimu daugiau kaip 10 kartų už VNR ji patvirtinama, gydymą Ezoleta, bet kuriuo statinu arba bet kuriuo kitu kartu vartojamu minėtu vaistiniu preparatu reikia nedelsiant nutraukti. Prieš gydymo Ezoleta pradžią visus pacientus reikia informuoti apie miopatijos riziką ir įspėti, kad nedelsdami praneštų pasireiškus dėl neaiškių priežasčių atsiradusiam raumenų skausmui, jautrumui ar silpnumui (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinio tyrimo IMPROVE-IT metu 18144 koronarine širdies liga sirgusiems ir ŪKS jau patyrusiems pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 40 mg per parą dozių deriniu (n = 9067), arba simvastatino 40 mg per parą doze (n = 9077). Stebėsenos laikotarpiu, kurio trukmės mediana buvo 6,0 metai, miopatijos dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 0,2 %, o gydymo simvastatinu – 0,1 %, kai miopatija buvo apibrėžta kaip nepaaiškinamas raumenų silpnumas ar skausmas nustačius serume ≥ 10 VNR padidėjusį KK aktyvumą arba du kartus iš eilės nustačius ≥ 5, bet < 10 kartų už VNR padidėjusį KK aktyvumą. Rabdomiolizės dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 0,1 %, o gydymo simvastatinu – 0,2 %, kai rabdomiolizė buvo apibrėžta kaip nepaaiškinamas raumenų silpnumas ar skausmas nustačius serume ≥ 10 VNR padidėjusį KK aktyvumą ir inkstų pažaidą arba du kartus iš eilės nustačius ≥ 5, bet < 10 kartų už VNR padidėjusį KK aktyvumą ir inkstų pažaidą arba 10000 TV/litre ar didesnį KK kiekį nesant inkstų pažaidos įrodymų (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuotame klinikiniame tyrime, kurio metu daugiau kaip 9000 lėtine inkstų liga sirgusių pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirta kartą per parą vartoti arba 10 mg ezitimibo kartu su 20 mg simvastatino (n = 4650), arba placebo (n = 4620) (stebėjimo laikotarpio mediana 4,9 metų), ezetimibo ir simvastatino vartojusiems pacientams miopatijos/rabdomiolizės dažnis buvo 0,2%, vartojusiesiems placebo – 0,1% (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų nepakankamumas

Kadangi nežinoma, kokį poveikį sukelia vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme būnanti padidėjusi ezetimibo ekspozicija, Ezoleta tokius ligonius gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ezetimibo saugumas ir veiksmingumas 6‑10 metų pacientams, sirgusiems heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija, buvo vertintas 12 savaičių trukmės placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu. Ezetimibo poveikis gydant ilgiau nei 12 savaičių su šios amžiaus grupės pacientais neištirtas (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Su jaunesniais nei 6 metų pacientais ezetimibas netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Ezetimibo ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas gydant 10‑17 metų pacientus, sirgusius heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo įvertintas kontroliuotame klinikiniame tyrime su paaugliais berniukais (II ar didesnės stadijos pagal Tanner) ir mergaitėmis (kurios jau mažiausiai vienerius metus turėjo mėnesines).

Šio riboto kontroliuoto tyrimo metu pastebimo poveikio berniukų ar mergaičių augimui ar lytiniam brendimui arba bet kokio poveikio mergaičių mėnesinių ciklo trukmei paprastai nebuvo. Vis dėlto ezetimibo poveikis augimui ir lytiniam brendimui gydant ilgiau kaip 33 savaites netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Ezetimibo ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su 10‑17 metų vaikais netirtas.

Ezetimibo ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su jaunesniais kaip 10 metų vaikais netirtas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Gydymo ezetimibu ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.

Fibratai

Ar saugu ir veiksminga ezetimibo vartoti kartu su fibratais, nenustatyta.

Jeigu įtariama, kad Ezoleta ir fenofibratu gydomam pacientui pasireiškė tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę ir minėtą gydymą nutraukti (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Ciklosporinas

Ciklosporino vartojantį ligonį Ezoleta reikia pradėti gydyti atsargiai. Jei pacientas vartoja Ezoleta ir ciklosporino, būtina stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.5 skyrių).

Antikoaguliantai

Jei Ezoleta pradedama vartoti kartu su varfarinu, kitu kumarino grupės antikoaguliantu ar fluindionu, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad ezetimibas nestimuliuoja vaistinių preparatų metabolizme dalyvaujančių citochromo P450 fermentų. Kliniškai reikšmingos ezetimibo ir vaistinių preparatų, kurių metabolizme dalyvauja citochromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ir 3A4 fermentai ar N-acetiltransferazė, sąveikos nepastebėta.

Klinikinių sąveikos tyrimų metu ezetimibas neveikė kartu vartojamų dapsono, dekstrometorfano, digoksino, geriamųjų kontraceptikų (etinilestradiolio ir levonorgestrelio), glipizido, tolbutamido ar midazolamo farmakokinetikos. Cimetidinas, vartojamas kartu su ezetimibu, jo biologinio prieinamumo nekeitė.

Antacidiniai preparatai. Kartu vartojami antacidiniai vaistai mažina ezetimibo absorbcijos greitį, tačiau biologinio prieinamumo neveikia. Laikoma, kad absorbcija sulėtėja kliniškai nereikšmingai.

Kolestiraminas. Kolestiraminas kartu vartojamo ezetimibo vidutinį bendrąjį (ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido) plotą po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) sumažino maždaug 55%. Dėl šios sąveikos, kartu su kolestiraminu pradėjus vartoti Ezoleta, gali sulėtėti mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracijos mažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Fibratai. Jei pacientas vartoja fenofibrato ir Ezoleta, gydytojai turi turėti omenyje galimą tulžies akmenligės ir tulžies pūslės ligos riziką (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Jeigu įtariama, kad Ezoleta ir fenofibrato vartojančiam pacientui yra tulžies akmenligė, reikia ištirti tulžies pūslę ir minėtą gydymą nutraukti (žr. 4.8 skyrius).

Kartu su ezetimibu vartojamas fenofibratas ar gemfibrozilis šiek tiek didina bendrąją ezetimibo koncentraciją (atitinkamai maždaug 1,5 ir 1,7 karto).

Ezoleta vartojimas su kitokiais fibratais netirtas.

Fibratai gali skatinti cholesterolio išsiskyrimą į tulžį, todėl gali pasireikšti tulžies akmenligė. Tyrimų su gyvūnais metu ezetimibas kartais didino cholesterolio kiekį tulžies pūslės tulžyje, tačiau ne visų rūšių gyvūnams (žr. 5.3 skyrių). Negalima atmesti su Ezoleta vartojimu susijusios akmenų atsiradimo rizikos.

Statinai. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės ezetimibo ir kartu vartojamo atorvastatino, simvastatino, pravastatino, lovastatino, fluvastatino ar rozuvastatino sąveikos nepastebėta.

Ciklosporinas. Tyrimo, kuriame dalyvavę 8 pacientai, kuriems persodintas inkstas ir kurių kreatinino klirensas > 50 ml/min., vartojo nekintamą ciklosporino dozę, metu vienkartinė 10 mg ezetimibo dozė 3,4 (2,3-7,9) karto padidino vidutinį bendrąjį ezetimibo AUC (duomenys lyginti su kito tyrimo, kurio metu sveiki kontrolinės grupės tiriamieji (n=17) vartojo vien ezetimibo, duomenimis). Kito tyrimo metu pacientui (jam buvo persodintas inkstas), kuriam buvo sunkus inkstų nepakankamumas ir kuris vartojo ciklosporino ir daug kitokių vaistinių preparatų, bendroji ezetimibo ekspozicija padidėjo 12 kartų, palyginti su kontrolinės grupės ligoniais, kurie vartojo tik ezetimibo. Dviejų periodų kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo dvylika sveikų asmenų, vartojusiesiems 20 mg ezetimibo 8 paras kartu su vienkartine 100 mg ciklosporino doze septintąją parą ciklosporino AUC vidutiniškai padidėjo 15% (svyravo nuo 10% sumažėjimo iki 51% padidėjimo) lyginant su vartojusiaisiais vieno ciklosporino vienkartinę 100 mg dozę.. Kontroliuojamo tyrimo, siekiant įvertinti kartu vartojamo ezetimibo poveikį ciklosporino ekspozicijai pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme, neatlikta. Ciklosporino vartojantį ligonį pradėti gydyti Ezoleta reikia atsargiai. Jei pacientas vartoja Ezoleta ir ciklosporino, reikia stebėti ciklosporino koncentraciją (žr. 4.4. skyrių).

Antikoaguliantai. Tyrimo, kuriame dalyvavo dvylika sveikų suaugusių vyrų, metu ezetimibas (10 mg dozė, vartota vieną kartą per parą) kartu vartojamo varfarino biologinio prieinamumo ir protrombino laiko reikšmingai neveikė. Vis dėlto po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį (INR) pacientams, vartojusiems ezetimibo kartu su varfarinu ar fluindionu. Jei Ezoleta vartojamas kartu su varfarinu, kitu kumarino grupės antikoaguliantu ar fluindionu, reikia tinkamai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (INR) (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo ir žindymo laikotarpiu Ezoleta vartoti kartu su statinu negalima (žr. 4.3 skyrių ir to statino Preparato charakteristikų santrauką).

Nėštumas

Ezoleta nėščiai moteriai galima skirti tik neabejotinai būtinu atveju. Klinikinių duomenų apie Ezoleta vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo vien ezetimibo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Žindymo laikotarpiu Ezoleta vartoti negalima. Tyrimų su žiurkėmis metu nustatyta, kad ezetimibo išsiskiria į patelių pieną. Ar ezetimibo patenka į moters pieną, nežinoma.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie ezetimibo poveikį žmonių vaisingumui nėra. Ezetimibas žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad buvo svaigulio atvejų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje (klinikinių tyrimų bei vaistinio preparato pateikimo į rinką gauti duomenys)

Iki 112 savaičių trukmės klinikinių tyrimų metu 10 mg ezetimibo paros dozę 2396 pacientai vartojo monoterapijai, 11308 − kartu su statinais, 185 – kartu su fenofibratu. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai būdavo nesunkios ir laikinos. Bendrasis ezetimibo ir placebo nepageidaujamo poveikio dažnis buvo panašus. Dėl nepageidaujamų reiškinių iš tyrimo pasitraukė panašus ezetimibo ir placebo vartojusių tiriamųjų skaičius.

Gydymas vien ezetimibu ar juo ir statinu

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pacientams, vartojusiems vien ezetimibo (n=2 396), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems placebą (n=1 159), bei kurios pacientams, vartojusiems ezetimibo kartu su statinu (n=11 308), pasireiškė dažniau, negu vartojusiems vien tik statiną (n=9 361). Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas vaistinį preparatą pateikus į rinką, yra gauti iš pranešimų apie ezetimibo vartojimą monoterapijai arba kartu su statinu.

Dažnumas apibrėžiamas taip: labai dažni (≥1/10);dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Ezetimibas, vartojamas su fenofibratu

Virškinimo trakto sutrikimai: pilvo skausmas (dažni).

Daugiacentriame, dvigubai koduotame, placebu kontroliuotame klinikiniame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo mišri hiperlipidemija. 625 ligoniai buvo gydyti ne daugiau kaip 12 savaičių, 576 pacientai ne ilgiau kaip 1 metus. Šio klinikinio tyrimo metu 172 pacientai baigė 12 savaičių gydymą ezetimibu ir fenofibratu, o 230 pacientų baigė visą vienerius metus trukusį gydymą ezetimibu ir fenofibratu (įskaitant 109 ligonius, pirmąsias 12 savaičių vartojusius vien tik ezetimibo). Šio tyrimo struktūra nebuvo tokia, kad būtų galima lyginti nedažnų reiškinių dažnumą gydymo grupėse. Kliniškai reikšmingas (3 kartus arba daugiau didesnis už VNR, nuoseklus) transaminazių koncentracijos serume padidėjimo dažnis (95% PI), pakoreguotas pagal gydymo ekspoziciją, buvo 4,5% (1,9; 8,8) ir 2,7% (1,2; 5,4) atitinkamai vartojusiųjų vien tik fenofibrato ir ezetimibo kartu su fenofibratu grupėse. Atitinkami cholecistektomijos dažniai buvo 0,6% (0,0; 3,1) vartojusiųjų vien tik fenofibratą grupėje ir 1,7% (0,6; 4,0) vartojusiųjų ezetimibą kartu su fenofibratu grupėje (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija (nuo 6 iki 17 metų amžiaus)

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija sirgę nuo 6 iki 10 metų amžiaus vaikai (n = 138), ALAT ir (arba) ASAT aktyvumo padidėjimas (3 ar daugiau kartų už VNR, nuosekliai) buvo stebėtas 1,1% (1 pacientui) ezetimibu gydytų pacientų, lyginant su 0% placebo grupėje. KFK aktyvumo padidėjimo (10 ar daugiau kartų už VNR) atvejų nebuvo. Miopatijos atvejų nepastebėta.

Kitame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo heterozigotine šeimine hipercholesterolemija sirgę nuo 10 iki 17 metų amžiaus paaugliai (n = 248), ALAT ir (arba) ASAT aktyvumo padidėjimas (3 ar daugiau kartų už VNR, nuosekliai) buvo stebėtas 3% (4 pacientams) ezetimibu ir simvastatinu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 2% (2 pacientais) simvastatino monoterapijos grupėje. KFK kiekio padidėjimas (10 ar daugiau kartų už VNR) stebėtas atitinkamai 2% (2 pacientams) ir 0%. Miopatijos atvejų nepastebėta.

Šie tyrimai netiko retų nepageidaujamų reakcijų palyginimui.

Koronarine širdies liga sergantys ir ŪKS jau patyrę pacientai

Klinikiniame tyrime IMPROVE-IT (žr. 5.1 skyrių), kurio metu 18144 pacientai buvo gydyti arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 40 mg per parą dozių deriniu (n = 9067, iš jų 6 % dozė buvo laipsniškai padidinta iki ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg), arba simvastatino 40 mg per parą doze (n = 9077, iš jų 27 % dozė buvo laipsniškai padidinta iki simvastatino 80 mg dozės), visu stebėsenos laikotarpiu, kurio trukmės mediana buvo 6,0 metai, saugumo pobūdis buvo panašus. Gydymą nutraukti dėl nepageidaujamų reakcijų reikėjo 10,6 % gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupės pacientų ir 10,1 % gydymo simvastatinu grupės pacientų. Miopatijos dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 0,2 %, o gydymo simvastatinu – 0,1 %, kai miopatija buvo apibrėžta kaip nepaaiškinamas raumenų silpnumas ar skausmas nustačius serume ≥ 10 VNR padidėjusį KK aktyvumą arba du kartus iš eilės nustačius ≥ 5, bet < 10 kartų už VNR padidėjusį KK aktyvumą. Rabdomiolizės dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 0,1 %, o simvastatino – 0,2 %, kai rabdomiolizė buvo apibrėžta kaip nepaaiškinamas raumenų silpnumas ar skausmas nustačius serume ≥ 10 VNR padidėjusį KK aktyvumą ir inkstų pažaidą arba du kartus iš eilės nustačius ≥ 5, bet < 10 kartų už VNR padidėjusį KK aktyvumą ir inkstų pažaidą arba 10000 TV/litre ar didesnį KK kiekį nesant inkstų pažaidos įrodymų. Nuoseklaus transaminazių kiekio padidėjimo (3 ir daugiau karto už VNR) dažnis gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje buvo 2,5 %, o gydymo simvastatinu - 2,3 % (žr. 4.4 skyrių). Su tulžies pūsle susijusių nepageidaujamų poveikių pastebėta 3,1 % gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupės pacientų, palyginus su 3,5 % gydymo simvastatinu grupės pacientų. Hospitalizacijos cholecistektomijai dažnis abiejose gydymo grupėse buvo 1,5 %. Klinikinio tyrimo metu vėžio liga (apibrėžta kaip bet koks naujai nustatytas piktybinis navikas) buvo diagnozuota, atitinkamai, 9,4 % ir 9,5 % pacientų.

Lėtine inkstų liga sergantys pacientai

Širdies ir inkstų apsaugos klinikiniame tyrime (angl. Study of Heart and Renal Protection (SHARP)) (žr. 5.1 skyrių), kuriame dalyvavo daugiau kaip 9000 fiksuotų ezetimibo 10 mg ir simvastatino 20 mg paros dozių deriniu (n = 4650) ar placebu (n = 4620) gydytų pacientų, stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana 4,9 metų, saugumo pobūdis buvo panašus. Šio klinikinio tyrimo metu buvo registruojami tik sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir gydymo nutraukimai dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio. Abiejose gydymo grupėse gydymo nutraukimo dėl bet kokio nepageidaujamo reiškinio dažniai buvo panašūs (10,4% ezetimibo ir simvastatino deriniu gydytų pacientų grupėje ir 9,8% placebo grupėje). Miopatijos ar rabdomiolizės dažnis buvo 0,2% ezetimibo ir simvastatino deriniu gydytų pacientų grupėje ir 0,1% placebo grupėje. Nuoseklus transaminazių kiekio padidėjimas (> 3 kartus virš VNR) pasireiškė 0,7% ezetimibo ir simvastatino deriniu gydytų pacientų, lyginant su 0,6% placebu gydytų pacientų. Šiame klinikiniame tyrime iš anksto apibrėžtų nepageidaujamų reiškinių, įskaitant vėžį (9,4% ezetimibo ir simvastatino derinio grupėje, 9,5% placebo grupėje), hepatitą, cholecistektomiją ar tulžies akmenligės komplikacijas arba pankreatitą, statistiškai reikšmingo dažnio padidėjimo nebuvo.

Laboratoriniai rodmenys

Kontroliuojamų klinikinių monoterapijos tyrimų metu kliniškai svarbus serumo transaminazių aktyvumo padidėjimas (ALAT ir (ar) ASAT ≥ 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, nuoseklus) buvo panašus ezetimibą (0,5%) ir placebą (0,3%) vartojusiems pacientams. Tyrimų, kai buvo vartojami keli vaistiniai preparatai, metu šių reiškinių dažnis buvo toks: 1,3% ezetimibo vartojant su statinu ir 0,4% vartojant tik statiną. Šis padidėjimas paprastai buvo besimptomis, nesusijęs su cholestaze, rodmenys sunormalėjo nutraukus gydymą ar toliau gydant (žr. 4.4 skyrių).

Klinikiniuose tyrimuose KFK aktyvumo padidėjimas daugiau kaip 10 kartų už VNR pasireiškė 4 iš 1674 pacientų (0,2%), vartojusių vien ezetimibą, lyginant su 1 iš 786 pacientų (0,1%), vartojusių placebą, ir 1 iš 917 pacientų (0,1%), vartojusių ezetimibą ir statiną, lyginant su 4 iš 929 pacientų (0,4%), vartojusių vieną statiną. Miopatija arba rabdomiolizė, susijusi su ezetimibu, nepasireiškė dažniau negu susijusiose kontrolinėse grupėse (placebo arba vien statino) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius), faksu (nemokamu fakso numeriu (8 800) 20 131), elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt), per interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt).

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu 15 sveikų žmonių gerai toleravo ne daugiau kaip 14 parų vartotą 50 mg ezetimibo paros dozę, 18 pirmine hipercholesterolemija sirgusių pacientų - ne ilgiau kaip 56 paras vartotą 40 mg ezetimibo paros dozę. Toksinio poveikio žiurkėms bei pelėms nesukėlė vienkartinė sugirdyta 5000 mg/kg kūno svorio, o šunims - 3000 mg/kg kūno svorio ezetimibo dozė.

Gauta pranešimų apie kelis ezetimibo perdozavimo atvejus, dažniausiai nepageidaujamų reiškinių neatsirasdavo, o atsiradę būdavo nesunkūs. Perdozavimo atveju būtinas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kitos lipidus modifikuojančios medžiagos, ATC kodas – C10A X09.

Veikimo mechanizmas

Ezoleta yra naujos klasės riebalų kiekį kraujyje mažinanti medžiaga, selektyviai slopinanti cholesterolio ir susijusių augalinių sterolių absorbciją žarnyne. Ezetimibas veiksmingas pavartotas per burną, jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo kitų cholesterolio koncentraciją mažinančių medžiagų (pvz., statinų, tulžies rūgštis surišančių sekvestrantų (dervų), fibro rūgšties darinių ir augalų stanolių). Molekulinis ezetimibo taikinys yra sterolių nešiklis Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), kuris lemia cholesterolio ir fitosterolių absorbciją žarnyne.

Ezetimibas kaupiasi ant plonosios žarnos gaurelių ir slopina cholesterolio absorbciją, todėl į kepenis patenka mažiau cholesterolio iš žarnyno. Statinai slopina cholesterolio sintezę kepenyse. Kartu abu šie mechanizmai užtikrina papildomą cholesterolio koncentracijos sumažėjimą. 2 savaičių klinikinio tyrimo metu 18 pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, ezetimibas cholesterolio absorbciją žarnyne mažino 54% daugiau negu placebas.

Farmakodinaminis poveikis

Buvo atlikta keletas ikiklinikinių tyrimų cholesterolio absorbciją slopinančio ezetimibo poveikio selektyvumui nustatyti. Ezetimibas slopino [14C]-cholesterolio absorbciją, bet neveikė trigliceridų, riebalų rūgščių, tulžies rūgščių, progesterono, etinilestradiolio ar riebaluose tirpių vitaminų A ir D absorbcijos.

Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumas nuo jų tiesiogiai proporcingi bendrojo-C bei MTL-C ir atvirkščiai proporcingas DTL-C koncentracijai.

Koronarine širdies liga sirgusių ir ŪKS jau patyrusių pacientų gydymas ezetimibo ir statino deriniu yra veiksmingas mažinant širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių pavojų.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ezetimibas (vien jis ar vartojamas kartu su statinu) reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio (bendrojo C), MTL-C, apolipoproteino B (Apo B) bei trigliceridų (TG) ir padidino DTL-C koncentraciją pacientų, kuriems buvo hipercholesterolemija, kraujyje.

Pirminė hipercholesterolemija

Dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 8 savaites trukusio tyrimo metu 769 pacientai, kuriems buvo hipercholesterolemija, kurie jau vartojo statiną (monoterapija), bet jų MTL-C koncentracija neatitiko Nacionalinėje cholesterolio švietimo programoje (National Cholesterol Education Program, NCEP) rekomenduojamos koncentracijos (2,6‑4,1 mmol/l, t. y. 100‑160 mg/dl, atsižvelgiant į pradinius rodmenis), atsitiktinai buvo suskirstyti dar papildomai vartoti arba 10 mg ezetimibo arba placebo.

Statinu gydomų pacientų, kurių pradinė MTL-C koncentracija skyrėsi nuo tikslinės (apie 82%), kurie buvo atsitiktinai atrinkti vartoti ezetimibo ir kurių kraujyje MTL-C koncentraciją tyrimo pabaigoje tapo tokia, kokios siekiama, skaičius buvo reikšmingai didesnis negu pacientų, vartojusių placebo (atitinkamai 72% ir 19%), be to, reikšmingai skyrėsi MTL-C koncentracijos sumažėjimas (25% vartojusiems ezetimibo ir 4% - placebo). Be to, statinais jau besigydančių ligonių pradėtas vartoti ezetimibas reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, Apo B, TG ir padidino DTL-C koncentraciją, palyginti su placebo poveikiu. Ligoniams, jau vartojantiems statino, vieniems pradėjus papildomai vartoti ezetimibo, kitiems - placebo, C reaktyvaus baltymo koncentracijos mediana nuo pradinio rodmens sumažėjo atitinkamai 10% ir 0%.

Dviejų dvigubai koduotų atsitiktinių imčių placebu kontroliuotų 12 savaičių trukmės tyrimų, kuriuose dalyvavo 1719 pirmine hipercholesterolemija sergančių pacientų, metu 10 mg ezetimibo dozė reikšmingai sumažino bendrojo C (13%), MTL-C (19%), Apo B (14%) ir TG (8%) ir padidino DTL-C (3%) koncentraciją (lyginta su placebo poveikiu). Be to, ezetimibas neveikė riebaluose tirpių vitaminų A, D ir E koncentracijos plazmoje, protrombino laiko ir, kaip kiti riebalų koncentraciją mažinantys preparatai, neslopino steroidinių antinksčių žievės hormonų gamybos.

Daugiacentrio, dvigubai koduoto, kontroliuoto klinikinio tyrimo (ENHANCE) metu 720 pacientų, sirgusių heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, atsitiktine tvarka buvo paskirta gerti 2 metus arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį (n = 357), arba simvastatino 80 mg dozę (n = 363). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo ištirti ezetimibo ir simvastatino derinio gydomąjį poveikį miego arterijos intimos-medijos storiui (angl. IMT), lyginant su simvastatino monoterapija. Šio pakaitinio žymens poveikis sergamumui širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis ir mirtingumui nuo jų kol kas neįrodytas.

Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis, t. y. visų šešių miego arterijos segmentų vidutinio IMT pokytis, tarp abiejų gydymo grupių reikšmingai nesiskyrė (p = 0,29), matuojant B-režimo ultragarsu. Vartojant ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį arba tik simvastatino 80 mg dozę, per 2 tyrimo metus intima‑medija sustorėjo, atitinkamai, 0,0111 mm ir 0,0058 mm (prieš pradedant tyrimą vidutinis miego arterijos IMT buvo, atitinkamai, 0,68 mm ir 0,69 mm).

Ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinys reikšmingai daugiau nei simvastatino 80 mg dozė sumažino MTL-C, bendrojo-C, Apo B ir TG koncentraciją. Procentinis DTL-C padidėjimas abiejose gydymo grupėse buvo panašus. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į ezetimibo 10 mg ir simvastatino 80 mg derinį atitiko jų žinomą saugumo pobūdį.

Vaikų populiacija

Daugiacentrio, dvigubai koduoto, kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 138 vaikams (59 berniukams ir 79 mergaitėms) nuo 6 iki 10 metų amžiaus (vidurkis 8,3 metų), sirgusiems heterozigotine šeimine ar nešeimine hipercholesterolemija (HeFH) ir kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-C koncentracija buvo tarp 3,74 ir 9,92 mmol/l, atsitiktine tvarka buvo paskirta 12 savaičių vartoti arba ezetimibo 10 mg dozę, arba placebo.

12‑ąją savaitę nustatyta, kad ezetimibas, lyginant su placebu, reikšmingai sumažino bendrojo-C (‑21%, lyginant su 0%), MTL-C (‑28%, lyginant su ‑1%), Apo B (‑22%, lyginant su ‑1%) ir ne-DTL-C (‑26%, lyginant su 0%) kiekį. Abiejose gydymo grupėse TG ir DTL-Ch rezultatai buvo panašūs (atitinkamai ‑6%, lyginant su +8%, ir +2%, lyginant su +1%).

Daugiacentriame, dvigubai koduotame, kontroliuotame klinikiniame tyrime buvo tirti 142 berniukai (II ir didesnės stadijos pagal Tanner) ir 106 mergaitės (jau turėjusios mėnesines) nuo 10 iki 17 metų amžiaus (vidurkis 14,2 metų), sirgę heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (HeFH) ir kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-C koncentracija buvo tarp 4,1 ir 10,4 mmol/l. Tiriamiesiems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti arba ezetimibo 10 mg dozė kartu su simvastatinu (10, 20 ar 40 mg doze), arba vien tik simvastatino (10, 20 ar 40 mg dozė) 6 savaites, po to ezetimibo kartu su 40 mg simvastatino doze ar vien tik 40 mg simvastatino dozė 27 savaites, ir dar po to atvirai paskirtas ezetimibas kartu su simvastatinu (10 mg, 20 mg ar 40 mg doze) vartoti 20 savaičių.

6‑ąją savaitę nustatyta, kad vartojusiems ezetimibo kartu su simvastatinu (visomis dozėmis), lyginant su vartojusiais vien tik simvastatiną (visomis dozėmis), reikšmingai sumažėjo bendrasis-C (38%, lyginant su 26%), MTL-C (49%, lyginant su 34%), Apo B (39%, lyginant su 27%) ir ne-DTL-C (47%, lyginant su 33%). Abiejose gydymo grupėse TG ir DTL-C rezultatai buvo panašūs (atitinkamai ‑17%, lyginant su ‑12% ir +7%, lyginant su +6%). 33‑ąją savaitę rezultatai atitiko gautuosius 6‑ąją savaitę ir reikšmingai daugiau (62%) pacientų, vartojusių ezetimibo ir 40 mg simvastatino dozę, pasiekė idealų NCEP AAP tikslą (MTL-C koncentracija tapo < 2,8 mmol/l (110 mg/dl)), lyginant su vartojusiais 40 mg simvastatino dozę (25%). Poveikis lipidų rodmenims išliko iki pat 53‑osios savaitės, kuomet baigėsi atvirasis tyrimo pratęsimas.

Ezetimibo ir didesnės kaip 40 mg paros dozės simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas su vaikais nuo 10 iki 17 metų amžiaus netirtas. Ezetimibo ir simvastatino derinio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 10 metų vaikams netirtas.

Gydymo ezetimibu ilgalaikis veiksmingumas jaunesniems kaip 17 metų pacientams mažinant sergamumą ir mirtingumą suaugus netirtas.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių profilaktika

Tyrimas „Pagerintas baigčių sumažinimas: Tarptautinis Vytorin veiksmingumo tyrimas (angl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)) buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, veikliu preparatu kontroliuotas klinikinis tyrimas, į kurį 18144 pacientų buvo įtraukiami per 10 dienų po hospitalizavimo dėl ūminio koronarinio sindromo (ŪKS: arba ūminis miokardo infarktas (MI), arba nestabili krūtinės angina (NA)). Hospitalizavimo dėl ŪKS momentu lipidų kiekį mažinančių vaistų nevartojusių pacientų MTL-Ch koncentracija buvo ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), o lipidų kiekį mažinančių vaistų vartojusių - ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Visiems pacientams atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo paskirta vartoti arba ezetimibo 10 mg ir simvastatino 40 mg per parą dozių derinį (n = 9067), arba simvastatino 40 mg per parą dozę (n = 9077), stebėsenos laikotarpio mediana - 6,0 metai.

Pacientų vidutinis amžius buvo 63,6 metų, 76 % buvo vyrai, 84 % priklausė baltajai rasei, 27 % sirgo cukriniu diabetu. Tiriamojo įvykio momentu vidutinė MTL-Ch koncentracija pacientų, kurie prieš tai vartojo lipidų kiekį mažinančių vaistų (n = 6390), kraujyje buvo 80 mg/dl (2,1 mmol/l), o kurie lipidų kiekį mažinančių vastų nevartojo (n = 11594) – 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Prieš hospitalizavimą dėl tiriamojo ŪKS reiškinio 34 % pacientų buvo gydomi statinu. Po vienerių metų pacientų, kurie toliau tęsė šią terapiją, kraujyje vidutinė MTL-Ch koncentracija buvo 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) gydymo ezetimibu ir simvastatinu grupėje, o simvastatino monoterapijos grupėje - 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Lipidų koncentracija įprastai buvo nustatoma pacientams, kurie vartojo tiriamuosius vaistinius preparatus.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, ją sudarė kardiovaskulinė mirtis, sunkūs koronariniai reiškiniai (SKR, apibrėžiami kaip nemirtinas miokardo infarktas, dokumentuota nestabili krūtinės angina, dėl kurios reikia hospitalizuoti, arba bet kokia vainikinių kraujagyslių revaskulizacijos procedūra, atlikta ne vėliau kaip per 30 dienų po atsitiktine tvarka paskirto gydymo pradžios) ir nemirtinas insultas. Šiuo klinikiniu tyrimu įrodyta, kad gydymas ezetimibu, juo papildžius gydymą simvastatinu, padidino naudą sumažinant pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį, kardiovaskulinės mirties, SKR ir nemirtino insulto dažnį, lyginant su vienu simvastatinu (santykinės rizikos sumažėjimas 6,4 %; p = 0,016). Pagrindinė vertinamoji baigtis įvyko 2572 iš 9067 gydymo ezetimibu / simvastatinu grupės pacientų (Kaplan-Meier metodu nustatytas 7 metų dažnis – 32,72 %) bei 2742 iš 9077 gydymo vienu simvastatinu grupės pacientų (Kaplan-Meier metodu nustatytas 7 metų dažnis – 34,67 %) (žr. 1 paveikslėlį ir 1 lentelę). Ši padidėjusi nauda turėtų būti panaši ir vartojant kartu su kitais statinais, kurių veiksmingumas mažinant širdies ir kraujagyslių reiškinių riziką yra įrodytas. Bendrasis mirtingumas šioje didelės rizikos grupėje išliko nepakitęs (1 lentelė).

Buvo nustatyta bendroji nauda visų insultų atžvilgiu, tačiau gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje hemoraginio insulto atžvilgiu padidėjimas buvo mažas ir nereikšmingas, palyginus su gydymu vienu simvastatinu (žr. 1 lentelę). Hemoraginio insulto rizika ezetimibo vartojant kartu su stipresniais statinais ilgalaikių baigčių tyrimų metu nėra vertinta.

Gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu poveikis bendruosius rezultatus iš esmės atitiko daugelyje pogrupių, įskaitant lytį, amžių, rasę, cukrinio diabeto ligos istoriją, pradinį lipidų kiekį, anksčiau taikytą gydymą statinu, persirgtą insultą ar hipertenziją.

1 paveikslėlis. Gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu poveikis pagrindinei sudėtinei vertinamajai baigčiai, susidedančiai iš Kardiovaskulinės mirties, sunkaus koronarinio reiškinio ir nemirtino insulto

1 lentelė

Sunkieji širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai pagal gydymo grupes, pastebėti visiems klinikinio tyrimo IMPROVE-IT metu randomizuotiems pacientams

^a 6 % pacientų ezetimibo/simvastatino dozė buvo laipsniškai padidinta iki 10/80 mg.

^b 27 % pacientų simvastatino dozė buvo laipsniškai padidinta iki 80 mg.

^c Kaplan-Meier įvertis 7‑aisiais metais.

^d apima išeminį insultą ar nenustatyto tipo insultą.

Sunkių kraujagyslių reiškinių profilaktika sergant lėtine inkstų liga (LIL)

Širdies ir inkstų apsaugos tyrimas (angl. SHARP) buvo multinacionalinis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas, dvigubai koduotas klinikinis tyrimas, atliktas su 9 438 lėtine inkstų liga sirgusiais pacientais, iš kurių treędalis prieš pradedant tyrimą jau buvo dializuojami. Fiksuotų etezimibo 10 mg ir simvastatino 20 mg dozių derinys buvo paskirtas iš viso 4650 pacientų, placebas - 4620, pacientų stebėsenos mediana buvo 4,9 metų. Pacientų amžiaus vidurkis - 62 metai, 63% jų buvo vyrai, 72% baltosios rasės, 23% sirgo cukriniu diabetu, o nedializuojamų pacientų vidutinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) buvo 26,5 ml/min/1,73 m². Su lipidais susijusių įtraukimo į tyrimą kriterijų nebuvo. Vidutinis MTL‑C kiekis prieš pradedant tyrimą buvo 108 mg/dl. Po vienerių metų, vartojusiesiems vien tik simvastatino 20 mg dozę MTL‑C sumažėjo 26%, lyginant su placebu, o vartojusiesiems ezetimibo 10 mg ir simvastatino 20 mg derinį - 38%, įskaitant tiriamųjų vaistinių preparatų daugiau nebevartojusius pacientus.

SHARP protokolui specifinis pagrindinis palyginimas buvo „sunkių kraujagyslių reiškinių“ (SKR apibrėžiami kaip nemirtinas MI ar mirtis dėl širdies veiklos sutrikimo, insultas arba bet kokia revaskuliarizuojanti procedūra) intent-to-treat analizė tik tų pacientų, kurie nuo pradžių buvo atsitiktinai priskirti į ezetimibo ir simvastatino derinio (n = 4193) ar placebo (n = 4191) grupes. Antrinės analizės nagrinėjo tą patį sudėtinį rezultatą, gautą analizuojant visą kohortą, atsitiktinai priskirtą (prieš pradedant tyrimą arba po pirmųjų metų) vartoti ezetimibo ir simvastatino derinį (n = 4650) ar placebą (n = 4620), taip pat ir šio sudėtinio rezultato komponentus.

Pagrindinės vertinamosios baigties analizė parodė, kad ezetimibo ir simvastatino derinys reikšmingai sumažino sunkių kraujagyslių reiškinių riziką (reiškiniai nustatyti 749 pacientams placebo grupėje ir 639 pacientams ezetimibo ir simvastatino derinio grupėje), kai santykinė rizika sumažėjo 16% (p = 0,001).

Nepaisant to, šio tyrimo struktūra neleido atskirai nustatyti vien tik sudedamosios dalies ezetimibo indėlio į veiksmingumą reikšmingai sumažinant sunkių kraujagyslių reiškinių pavojų LIL sergantiems pacientams.

Visų atsitiktinėms imtims priskirtų pacientų individualūs SKR komponentai yra išdėstyti 2 lentelėje. Ezetimibo ir simvastatino derinys reikšmingai sumažino insulto ir bet kokios revaskuliarizacijos riziką, nesant reikšmingų ezetimibo ir simvastatino deriniui palankių skaitinių skirtumų dėl nemirtino MI ir mirties dėl širdies veiklos sutrikimo.

2 lentelė

Sunkūs kraujagyslių reiškiniai pagal gydymo grupes visiems SHARP^a atsitiktinėms imtims priskirtiems pacientams

^aVisų SHARP pacientų, atsitiktinai priskirtų vartoti ezetimibą ar placebą arba prieš pradedant tyrimą, arba po pirmųjų metų, intent-to-treat analizė

^b SKR apibrėžiami kaip sudėtinis rezultatas, susidedantis iš nemirtino miokardo infarkto, koronarinės mirties, nehemoraginio insulto ir bet kokios revaskuliarizacijos.

Vartojant ezetimibo ir simvastatino derinį pasiektas absoliutusis MTL cholesterolio sumažėjimas buvo mažesnis pacientams, kuriems prieš pradedant tyrimą MTL-C kiekis buvo mažesnis (< 2,5 mmol/l), prieš pradedant tyrimą jau dializuojamiems pacientams, lyginant su kitais pacientais, o atitinkamos rizikos sumažėjimas šiose dviejose grupėse buvo mažesnis.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (HoŠH)

Dvigubai akluose, atsitiktinės atrankos, 12 savaičių trukmės klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 50 pacientų, kuriems buvo kliniškai ir (ar) genotipiškai diagnozuota HoŠH ir jie vartojo atorvastatiną ar simvastatiną (40 mg). Daliai tiriamųjų kartu buvo atliekama MTL aferezė. Ezoleta, vartojamas kartu su atorvastatinu (40 mg ar 80 mg) ar simvastatinu (40 mg ar 80 mg), reikšmingai (15 %) sumažino MTL‑Ch, lyginant su vieno simvastatino ar vieno atorvastatino dozės padidinimu nuo 40 mg iki 80 mg.

Aortos stenozė

Daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas simvastatino ir ezetimibo taikymo aortos stenozės gydymui klinikinis tyrimas (angl. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS), kurio trukmės mediana – 4,4 metų, buvo atliktas su 1 873 pacientais, kuriems buvo asimptominė aortos stenozė (AS), patvirtinta Doppler tyrimu išmatavus didžiausią srauto greitį aortoje nuo 2,5 iki 4,0 m/s. Į tyrimą buvo įtraukti tik tie pacientai, kuriems norint sumažinti aterosklerozės sukeltos širdies ir kraujagyslių ligos pavojų, kaip buvo manyta, gydymo statinais nereikėjo. Pacientai buvo priskirti atsitiktinėms imtims 1:1 vartoti arba placebą, arba ezetimibo 10 mg ir simvastatin 40 mg derinį per parą.

Pagrindinis tyrimo tikslas buvo didžiųjų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (angl. major cardiovascular events, MCE)) derinys, susidedantis iš kardiovaskulinės mirties, aortos vožtuvo pakeitimo (AVP) operacijos, dėl progresuojančios AS išsivysčiusio stazinio širdies nepakankamumo (SŠN), nemirtino miokardo infarkto, širdies vainikinių kraujagyslių šuntavimo operacijos, perkutaninės intervencijos į koronarus, hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos ir nehemoraginio insulto. Svarbiausi antriniai tyrimo tikslai buvo pagrindinio tyrimo tikslo reiškinių kategorijų pogrupių deriniai.

Lyginant su placebu, ezetimibo ir simvastatino 10 mg/40 mg derinys MCE pavojaus reikšmingai nesumažino.

Pagrindinė baigtis pasireiškė 333 pacientams (35,3%) ezetimibo ir simvastatino grupėje bei 355 pacientams (38,2%) placebo grupėje (ezetimibo ir simvastatino grupėje pavojaus santykis buvo 0,96; 95% pasikliautinasis intervalas – nuo 0,83 iki 1,12; p = 0,59). Aortos vožtuvo pakeitimo operacija buvo atlikta 267 pacientams (28,3%) ezetimibo ir simvastatino grupėje bei 278 pacientams (29,9%) placebo grupėje (pavojaus santykis 1,00; 95% PI - nuo 0,84 iki 1,18; p = 0,97). Ezetimibo ir simvastatino grupėje mažiau pacientų patyrė išeminius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius (n = 148), lyginant su placebo grupe (n = 187) (pavojaus santykis 0,78; 95% PI nuo 0,63 iki 0,97; p = 0,02), daugiausia todėl, kad mažiau pacientų buvo šuntuotos širdies vainikinės kraujagyslės.

Ezetimibo ir simvastatino grupės tiriamieji dažniau susirgo vėžiu (105, lyginant su 70, p = 0,01). Šio pastebėjimo klinikinė svarba yra neaiški, nes didesniame klinikiniame tyrime SHARP bendrasis bet kokio dažnio vėžiu susirgusių pacientų skaičius (438 ezetimibo ir simvastatino grupėje, lyginant su 439 placebo grupės pacientais) nesiskyrė. Be to, klinikiniame tyrime IMPROVE-IT dalyvavusių pacientų, su bet kokiu naujai nustatytu piktybiniu naviku, skaičius gydymo grupėse (853 gydymo ezetimibo ir simvastatino deriniu grupėje ir 863 simvastatino grupėje) reikšmingai nesiskyrė, todėl klinikinio tyrimo SEAS radiniai SHARP ar IMPROVE-IT radiniais negalėtų būti patvirtinami.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas ezetimibas greitai absorbuojamas ir ekstensyviai konjuguojamas į farmakologiškai aktyvų fenolio gliukuronidą (ezetimibo gliukuronidą). Vidutinė didžiausia ezetimibo gliukuronido koncentracija (C_max) plazmoje atsiranda per 1‑2 val., o ezetimibo – po 4‑12 val. Absoliutaus biologinio ezetimibo prieinamumo nustatyti neįmanoma, nes medžiaga praktiškai netirpsta vandeninėse terpėse, tinkamose injekcijoms.

Kartu vartojamas maistas (labai riebus ar neriebus) biologinio geriamojo ezetimibo prieinamumo neveikė (vartotos 10 mg tabletės). Ezoleta galima vartoti valgio metu ar nevalgius.

Pasiskirstymas

Prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia 99,7% ezetimibo ir 88-92% ezetimibo gliukuronido.

Biotransformacija

Ezetimibas daugiausia metabolizuojamas plonojoje žarnoje bei kepenyse (vyksta konjugacija su gliukuronidu, t. y. II fazės reakcija) ir išsiskiria į tulžį. Visų tirtų rūšių gyvūnams oksidacinis metabolizmas (I fazės reakcija) buvo minimalus. Ezetimibas ir ezetimibo gliukuronidas yra svarbiausios su preparatu susijusios medžiagos, aptinkamos plazmoje: jų būna atitinkamai 10‑20% ir 80‑90% visų plazmoje būnančių medžiagų kiekio. Ir ezetimibas, ir ezetimibo gliukuronidas lėtai pasišalina iš plazmos (pasireiškia reikšminga enterohepatinė cirkuliacija). Ezetimibo ir ezetimibo gliukuronido pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 22 val.

Eliminacija

Žmonėms išgėrus 20 mg ¹⁴C pažymėto ezetimibo, bendrasis ezetimibas sudarė maždaug 93% bendrojo radioaktyvumo plazmoje. Maždaug 78% ir 11% pavartoto radioaktyvumo nustatyta atitinkamai išmatose ir šlapime (jie rinkti 10 parų). Po 48 val. plazmoje radioaktyvumo nenustatyta.

Ypatingos pacientų grupės

Vaikų populiacija

Ezetimibo farmakokinetika 6 metų bei vyresnių vaikų ir suaugusių žmonių organizme yra panašūs. Duomenų apie farmakokinetikos parametrus jaunesnių kaip 6 metų vaikų organizme nėra. Turima klinikinių duomenų tik apie HoŠH, HEFH ar sitosterolemija sergančius vaikus ir paauglius.

Senyvi žmonės

Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių plazmoje bendrojo ezetimibo koncentracija būna maždaug 2 kartus didesnė negu jaunesnių (18-45 metų) žmonių plazmoje. Senyvų ir jaunesnių pacientų, vartojusių ezetimibo, MTL-C koncentracijos sumažėjimas ir saugumas yra panašūs, todėl senyviems pacientams dozės koreguoti nebūtina.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems buvo nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodmuo 5-6), po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pavartojimo vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,7 karto, palyginti su sveikais žmonėmis. 14 parų trukusio kartotinio 10 mg paros dozės vartojimo tyrimo metu ligoniams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh rodmuo 7-9), vidutinis 1-ąją ir 14-ąją parą matuotas bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 4 kartus, palyginti su sveikais žmonėmis. Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi nežinoma, kokį poveikį sukelia vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių organizme būnanti padidėjusi ezetimibo ekspozicija, Ezoleta tokius ligonius gydyti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Po vienkartinės 10 mg ezetimibo dozės pavartojimo pacientų, kurie sirgo sunkia inkstų liga (n=8, vidutinis kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m²), vidutinis bendrojo ezetimibo AUC padidėjo maždaug 1,5 karto, palyginti su sveikais žmonėmis (n=9). Šie duomenys laikomi kliniškai nereikšmingais. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Dar vienam šio tyrimo pacientui (jam buvo persodintas inkstas ir jis vartojo daug kitų vaistinių preparatų, įskaitant ciklosporiną) nustatyta 12 kartų didesnė bendrojo ezetimibo ekspozicija.

Lytis

Bendrojo ezetimibo koncentracija moterų plazmoje būna šiek tiek (maždaug 20%) didesnė negu vyrų. Ezetimibu gydomų moterų ir vyrų MTL-C koncentracijos sumažėjimas ir saugumas yra panašus, todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į lytį nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinio toksinio ezetimibo poveikio tyrimų su gyvūnais metu organų taikinių, kuriems pasireiškia toksinis poveikis, nenustatyta. Šunų, 4 savaites vartojusių ezetimibo (paros dozė buvo 0,03 mg/kg kūno svorio), cholesterolio koncentracija tulžies pūslės tulžyje padidėjo 2,5‑3,5 karto. Vis dėlto vienerių metų tyrimo metu šunims, vartojusiems ne didesnę kaip 300 mg/kg kūno svorio paros dozę, tulžies akmenligės ar kitokio poveikio hepatobiliarinei sistemai nepadažnėjo. Tokių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Gydant ezetimibu, negalima atmesti akmenų susidarymo rizikos.

Ezetimibo vartojimo kartu su statinais tyrimų metu toksinis poveikis iš esmės buvo tipiškas su statinais susijęs poveikis. Tam tikras toksinis poveikis buvo stipresnis, nei būna vartojant vien statinų. Manoma, kad taip yra dėl farmakokinetinės ir farmakodinaminės kartu vartojamų preparatų sąveikos. Klinikinių tyrimų metu tokios sąveikos neatsirado. Miopatija pasireiškė tik žiurkėms, vartojusioms dozes, kurios keletą kartų buvo didesnės už žmogaus gydomąją dozę (statinų AUC buvo didesnis maždaug 20 kartų, veikliųjų metabolitų - 500‑2000 kartų).

Keleto tyrimų in vivo ir in vitro metu, vartojant vien ezetimibo arba jo kartu su statinu, genotoksinio poveikio nepastebėta. Ilgalaikio kancerogeninio ezetimibo poveikio tyrimų metu tokio poveikio nepasireiškė.

Ezetimibas žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė, žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nesukėlė, prenatalinio ir postnatalinio vystymosi neveikė. Vartojant kartotines 1000 mg/kg kūno svorio paros dozes, ezetimibo prasiskverbė per vaikingų žiurkių ir triušių placentą. Ezetimibo ir statino derinys teratogeninio poveikio žiurkėms nesukėlė. Triušių jaunikliams atsirado šiek tiek skeleto deformacijų: susijungė krūtininiai ir uodeginiai slanksteliai, sumažėjo uodeginių slankstelių skaičius. Ezetimibo vartojant kartu su lovastatinu, embrionai žuvo.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio laurilsulfatas

Povidonas K30

Manitolis (E421)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Natrio stearilfumaratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC//Al lizdinės plokštelės: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 arba 100 tablečių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO numeris (-IAI)

N10 - LT/1/10/1872/001

N14 - LT/1/10/1872/002

N28 - LT/1/10/1872/003

N30 - LT/1/10/1872/004

N50 - LT/1/10/1872/005

N56 - LT/1/10/1872/006

N60 - LT/1/10/1872/007

N90 - LT/1/10/1872/008

N98 - LT/1/10/1872/009

N100 - LT/1/10/1872/010

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO data

Registravimo data 2010 m. vasario mėn. 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. lapkričio mėn. 10 d.

10. teksto peržiūros data

2016 m. lapkričio mėn. 25 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt/

II PRIEDAS

REGISTRACIJOS SĄLYGOS

A. GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B. TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A. GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

arba

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Vokietija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B. TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas.

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

KARTONO DĖŽUTĖ

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ezoleta 10 mg tabletės

Ezetimibas

2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.

3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

tabletė

10 tablečių

14 tablečių

28 tabletės

30 tablečių

50 tablečių

56 tabletės

60 tablečių

90 tablečių

98 tabletės

100 tablečių

5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Vartoti per burną.

6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8. TINKAMUMO LAIKAS

EXP (mm/MMMM)

Tinka iki (mm/MMMM)

9. SPECIALIOS laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

10. specialios atsargumo priemonės DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (jei reikia)

11. REGISTRUOTOJO pavadinimas ir adresas

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

12. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO numeris (-IAI)

N10 - LT/1/10/1872/001

N14 - LT/1/10/1872/002

N28 - LT/1/10/1872/003

N30 - LT/1/10/1872/004

N50 - LT/1/10/1872/005

N56 - LT/1/10/1872/006

N60 - LT/1/10/1872/007

N90 - LT/1/10/1872/008

N98 - LT/1/10/1872/009

N100 - LT/1/10/1872/010

13. SERIJOS NUMERIS

Lot

Serija

14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) tvarka

Receptinis vaistas.

15. vartojimo instrukcijA

16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Ezoleta 10 mg

17. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – 2D BRŪKŠNINIS KODAS

2D brūkšninis kodas su nurodytu unikaliu identifikatoriumi.

Saugumo savybės bus įdiegtos iki 2019 m vasario 9 d.

18. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – ŽMONĖMS SUPRANTAMI DUOMENYS

<PC:

SN:

NN:>

Saugumo savybės bus įdiegtos iki 2019 m vasario 9 d.

Ezoleta 10 mg tabletės

Ezetimibas

KRKA

EXP (mm/MMMM)

Lot

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija pacientui

Ezoleta 10 mg tabletės

Ezetimibas

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
• Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų).
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

1. Kas yra Ezoleta ir kam jis vartojamas

2. Kas žinotina prieš vartojant Ezoleta

3. Kaip vartoti Ezoleta

4. Galimas šalutinis poveikis

5. Kaip laikyti Ezoleta

6. Pakuotės turinys ir kita informacija

1. Kas yra Ezoleta ir kam jis vartojamas

Ezoleta yra vaistas, vartojamas cholesterolio kiekiui mažinti.

Ezoleta mažina bendrojo cholesterolio, „blogojo“ (MTL) cholesterolio ir trigliceridais vadinamų riebiųjų medžiagų kiekį kraujyje. Be to, Ezoleta didina „gerojo“ (DTL) cholesterolio kiekį.

Ezetimibas (veiklioji Ezoleta medžiaga) veikia slopindamas cholesterolio absorbciją virškinimo trakte.

Ezoleta papildo statinų (vaistų grupės, kuri mažina Jūsų organizme susidariusio cholesterolio kiekį) cholesterolio kiekį mažinantį poveikį.

Cholesterolis yra vienas iš kelių kraujyje randamų riebiųjų medžiagų. Bendrąjį cholesterolį sudaro daugiausia MTL ir DTL cholesterolis.

MTL cholesterolis dažnai vadinamas „bloguoju“ cholesteroliu, nes jis gali kauptis arterijų sienelėse ir formuoti plokšteles. Ilgainiui tokia plokštelė didėdama gali susiaurinti arteriją. Toks susiaurėjimas gali sulėtinti arba sustabdyti kraujo tėkmę į gyvybiškai svarbius organus, tokius kaip širdis ir galvos smegenys. Šis kraujotakos užblokavimas gali sukelti širdies priepuolį ar insultą.

DTL cholesterolis dažnai vadinamas „geruoju“ cholesteroliu, nes ji padeda sumažinti blogojo cholesterolio kaupimąsi arterijose ir apsaugo nuo širdies ligų.

Trigliceridai yra kitokia kraujo riebalų forma, galinti padidinti pavojų susirgti širdies ligomis.

Šis vaistas skirtas pacientams, kuriems vien dieta cholesterolio kiekio kraujyje kontroliuoti nepavyksta. Vartodami šį vaistą turite toliau laikytis cholesterolio kiekį mažinančios dietos.

Ezoleta vartojama kartu su cholesterolio kiekį mažinančia dieta, jeigu:

• yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje (yra pirminė heterozigotinė šeiminė ar nešeiminė hipercholesterolemija):
• kartu su statinu, jei vien statinu cholesterolio kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai;
• vien Ezoleta, jei gydymas statinu netinka arba yra netoleruojamas;
• sergama paveldima liga (homozigotine šeimine hipercholesterolemija), kurios metu yra padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje. Jums bus paskirta ir statino, be to, gali būti skirtas ir kitoks gydymas.

Jeigu sergate širdies liga, Ezoleta kartu su cholesterolio kiekį mažinančiu vaistu, vadinamu statinu, sumažina širdies priepuolio, insulto, širdies kraujotaką gerinančios chirurginės operacijos bei hospitalizacijos dėl krūtinės skausmo pavojų.

Ezoleta nepadeda sumažinti kūno svorio.

2. Kas žinotina prieš vartojant Ezoleta

Jei Ezoleta vartojate kartu su statinu, perskaitykite atitinkamo vaisto pakuotės lapelį.

Ezoleta vartoti negalima:

• jeigu yra alergija ezetimibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).

Ezoleta vartoti kartu su statinu negalima:

• jeigu sergate kepenų liga;
• jeigu esate nėščia arba maitinate krūtimi.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Ezoleta.

• Pasakykite gydytojui apie visus savo sveikatos sutrikimus, įskaitant alergiją.
• Prieš pradedant Jums vartoti Ezoleta kartu su statinu, gydytojas turi atlikti kraujo tyrimą, kad patikrintų, ar kepenų funkcija nesutrikusi.
• Pradėjus vartoti Ezoleta kartu su statinu, gydytojas taip pat gali atlikti kraujo tyrimus, kad patikrintų, ar kepenų funkcija nesutrikusi.
• Jeigu Jums yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų nepakankamumas, Ezoleta vartoti nerekomenduojama.
• Ezoleta ir fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų) derinio vartojimo saugumas ir veiksmingumas netirtas.

Vaikams ir paaugliams

Šiuo vaistu negalima gydyti 6‑17 metų vaikų ir paauglių, nebent taip nurodė gydytojas, kadangi duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Šiuo vaistu negalima gydyti jaunesnių kaip 6 metų vaikų, kadangi duomenų apie tokios amžiaus grupės pacientus nėra.

Kiti vaistai ir Ezoleta

• Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Ypač svarbu, kad pasakytumėte gydytojui, jeigu vartojate vaistą (-ų), kurio (-ų) sudėtyje yra bet kuri iš toliau išvardytų veikliųjų medžiagų.
• Ciklosporino (šio vaisto dažnai vartoja pacientai, kuriems persodinti organai).
• Vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo, pavyzdžiui, varfarino, fenprokumono, acenokumarolio arba fluindiono (antikoaguliantų).
• Kolestiramino (cholesterolio kiekį mažinančio vaisto), nes jis turi įtakos Ezoleta veikimo būdui.
• Fibratų (cholesterolio kiekį mažinančių vaistų).

Ezoleta vartojimas su maistu ir gėrimais

Ezoleta galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Jei esate nėščia, planuojate pastoti arba manote, kad galėjote pastoti, Ezoleta kartu su statinu nevartokite. Jeigu pastojote Ezoleta ir statino vartojimo metu, nedelsdama nutraukite abiejų vaistų vartojimą ir pasakykite gydytojui.

Ezoleta vartojimo be statino nėštumo metu patirties nėra. Jeigu esate nėščia, prieš vartojant Ezoleta būtina pasitarti su gydytoju.

Jeigu maitinate krūtimi, Ezoleta kartu su statinu nevartokite, kadangi nežinoma, ar šių vaistų patenka į moters pieną.

Jeigu maitinate krūtimi, Ezoleta vartoti be statino negalima. Pasitarkite su gydytoju.

Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Ezoleta poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus nėra tikėtinas. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad kai kuriems žmonėms, pavartojusiems Ezoleta, gali pasireikšti svaigulys.

3. Kaip vartoti Ezoleta

Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Toliau vartokite kitų jau vartojamų cholesterolio kiekį mažinančių vaistų, nebent gydytojas nurodė kitaip Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

• Prieš gydymo Ezoleta pradžią būtina laikykis cholesterolio kiekį mažinančios dietos.
• Jos būtina laikytis ir vartojant Ezoleta.

Kartą per parą geriama dozė yra viena Ezoleta 10 mg tabletė.

Ezoleta vartokite bet kuriuo paros metu. Galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Jeigu gydytojas Jums paskyrė Ezoleta vartoti kartu su statinu, abiejų vaistų galite vartoti tuo pat metu. Tokiu atveju perskaitykite dozavimo instrukcijas, esančias atitinkamo statino pakuotės lapelyje.

Jeigu gydytojas Jums paskyrė Ezoleta vartoti kartu su kitu cholesterolio kiekį mažinančiu vaistu, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos kolestiramino, arba bet kuriuo kitu vaistu, kurio sudėtyje yra tulžies rūgštis surišančios medžiagos, Ezoleta vartokite likus mažiausiai 2 valandoms iki tulžies rūgštis surišančios medžiagos vartojimo arba praėjus 4 valandoms po jos vartojimo.

Ką daryti pavartojus per didelę Ezoleta dozę

Kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Pamiršus pavartoti Ezoleta

Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą tabletę. Kitą dieną įprastu metu gerkite paskirtą Ezoleta dozę.

Nustojus vartoti Ezoleta

Jei nustosite vartoti Ezoleta, cholesterolio kiekis Jūsų kraujyje gali vėl padidėti, todėl gali padidėti širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4. Galimas šalutinis poveikis

Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį,, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.

Jeigu dėl neaiškios priežasties atsiranda raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, nedelsdami kreipkitės į gydytoją, nes retais atvejais raumenų sutrikimai, įskaitant ir raumenų irimą, kuris gali sukelti inkstų pažeidimą, gali būti sunkūs ir tapti gyvybei pavojinga būkle.

Alerginės reakcijos, įskaitant veido, lūpų, liežuvio ir (arba) gerklų patinimą, dėl kurio gali pasunkėti kvėpavimas arba rijimas (tokiu atveju būtinas nedelsiamas gydymas) buvo pastebėtos bendrojo vartojimo atvejais.

Vartojant šį vaistą vieną, buvo pastebėti toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 pacientų): pilvo skausmas, viduriavimas, vidurių pūtimas, nuovargio jausmas.

Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 pacientų): kai kurių kraujo laboratorinių tyrimų rodmenų, kurie parodo kepenų (transaminazių aktyvumas) arba raumenų (KK aktyvumas) veiklą, padidėjimas, kosulys, sutrikęs virškinimas, rėmuo, pykinimas, sąnarių skausmas, raumenų spazmai, sprando skausmas, apetito sumažėjimas, skausmas, krūtinės skausmas, karščio pylimas, didelis kraujospūdis.

Be to, šį vaistą vartojant kartu su statinu, dar buvo pastebėtas toliau išvardytas šalutinis poveikis.

Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 pacientų): kai kurių kraujo laboratorinių tyrimų rodmenų, kurie parodo kepenų veiklą (transaminazių aktyvumas) padidėjimas, galvos skausmas, raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas.

Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 pacientų): dilgčiojimo pojūtis, burnos džiūvimas, niežėjimas, išbėrimas, dilgėlinė, nugaros skausmas, raumenų silpnumas, skausmas rankose ir kojose, neįprastas nuovargis ar silpnumas, patinimas, ypač plaštakose ir pėdose.

Vartojant kartu su fenofibratu pastebėtas šis dažnas šalutinis poveikis: pilvo skausmas.

Be to, bendrojo vartojimo atvejais pastebėti dar ir šis nepageidaujamas poveikis: svaigulys, raumenų maudimas, kepenų sutrikimas, alerginės reakcijos, įskaitant išbėrimą ir dilgėlinę, iškilas raudonas išbėrimas, kartais su taikinio formos pažeidimais (daugiaformė eritema), raumenų skausmas, jautrumas ar silpnumas, raumenų irimas, tulžies akmenys ar tulžies pūslės uždegimas (tai gali sukelti pilvo skausmą, pykinimą ar vėmimą), kasos uždegimas, dažnai kartu su stipriais pilvo skausmais, vidurių užkietėjimas, kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija), dėl kurio gali atsirasti kraujosruvų ir (arba) kraujavimas, dilgčiojimo pojūtis, depresija, neįprastas nuovargis ar silpnumas, dusulys.

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos nemokamu telefonu 8 800 73568 arba užpildyti interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą ir pateikti ją Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos vienu iš šių būdų: raštu (adresu Žirmūnų g. 139A, LT-09120 Vilnius), nemokamu fakso numeriu 8 800 20131, el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt, taip pat per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainę (adresu http://www.vvkt.lt). Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5. Kaip laikyti Ezoleta

Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „Tinka iki“/„EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6. Pakuotės turinys ir kita informacija

Ezoleta sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra ezetimibas. Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ezetimibo.
• Pagalbinės medžiagos yra natrio laurilsulfatas, povidonas K30, manitolis (E421), kroskarmeliozės natrio druska (E468), mikrokristalinė celiuliozė (E460), natrio stearilfumaratas.

Ezoleta išvaizda ir kiekis pakuotėje

Baltos, kapsulės formos tabletės, nuožulniais kraštais.

Ezoleta tiekiamas dėžutėmis, kuriose yra 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 arba 100 tablečių lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Registruotojas ir gamintojas

Registruotojas

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

Gamintojai

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

arba

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Vokietija

Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.

Šis vaistas EEE valstybėse narėse registruotas tokiais pavadinimais:

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2018-03-09.

Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt/